Vigtigste Andet Carol

Carol

Dr. Carol Prives er afbilledetDa Costa Professor 816 Fairchild Center, MC 2422 New York NY 10027 E-mail:[e-mail beskyttet]du Office Phone: (212) 854-2557 Lab Phone: (212) 854-8142 Fax: (212) 865-8246 Cell & Molecular Biology Prives Lab Members NAS Member American Academy Member Fellow of the Royal Society Short Research Beskrivelse:

Struktur og funktion af p53 tumor suppressor protein.

Fuld forskningsbeskrivelse:

Mutation af p53 tumorsuppressorgenet er den hyppigste læsion, der påvises i kræft. Derfor bør forståelse af strukturen og funktionen af ​​det normale p53-protein og hvordan det adskiller sig fra de mutante p53-proteiner, der almindeligvis findes i kræftpatienters tumorer, give værdifuld information. P53 sidder ved forbindelsen mellem et komplekst netværk af signaler fra stressmidler såsom DNA-beskadigelse eller hypoxi og mange andre. P53 transmitterer disse signaler til gener, der styrer cellecyklusstop, programmeret celledød, aldring, angiogenese og yderligere processer. Det er veletableret, at p53 fungerer som et DNA-bindende protein, der kan aktivere eller undertrykke transkription fra adskillige gener involveret i de ovennævnte processer. Vi har analyseret i detaljer de funktionelle domæner af p53, og hvordan de reguleres af både kovalente og ikke-kovalente modifikatorer. Den mest velstuderede regulator af p53 er Mdm2-proteinet, der i sig selv er et transkriptionelt mål for p53. Interessant nok deler to relaterede gener, p63 og p73, strukturelle og funktionelle ligheder med p53, men alligevel er deres roller som tumorundertrykkere uklare. Vores laboratorium behandler i øjeblikket følgende spørgsmål om disse vigtige proteiner:

Hvordan regulerer p53 transkription af dets målgener? Vi har haft en langvarig interesse i at forstå den mekanisme, hvormed p53 genkender dets bindingssteder i promotorerne af dens målgener, og hvordan det derefter fungerer for at rekruttere eller arbejde med transkriptionelle medfaktorer. Vores fund har afsløret, at p53 kan glide på DNA, og at dens meget basiske C-terminal er nødvendig for denne aktivitet. Vi fandt ud af, at p53, p63 og p73 deler ligheder, men også der er forskelle i de måder, de binder til deres steder i DNA, der kan relateres til de unikke egenskaber ved p53 C-terminalen. Vores nuværende mål er at dekonstruere de tilstande, hvormed p53 genkender dets steder i nukleosomalt og genomisk DNA. Vi ønsker derefter at undersøge, hvordan p53 udvælger dets forskellige målgener til at regulere forskellige cellulære resultater såsom arrest eller apoptose. Vi opdagede hCAS / Cse1L som en ny co-regulator af et undersæt af p53-målgener og celledød. Vi har også fundet, at når DNA-replikation er blokeret, kan p53 lette de indledende faser af transkription af dets målgener, men at forlængelse af mRNA i nogle tilfælde inhiberes. Endelig har vi identificeret interessante mutante former for p53, der selektivt kan aktivere nogle p53-mål, men ikke andre. Målet er at belyse mekanismen for denne p53-målgen-selektivitet i fremtidige studier.

Hvordan reguleres p53 / Mdm2-kredsløbet? En af de vigtigste interaktioner med p53 er Mdm2-proteinet, der hæmmer p53 ved flere mekanismer. Mdm2 undertrykker begge direkte p53s transkriptionsaktivitet og kan gennem sin evne til at tjene som en E3 ubiquitin ligase aktivt nedbryde p53 i ubelastede celler. Forskellige stresssignaler interfererer med Mdm2s evne til at hæmme p53. Forståelse af forholdet mellem Mdm2 og p53 undersøges i øjeblikket aktivt i vores laboratorium. Interessant er Mdm2 | i sig selv omfattende reguleret af stress og andre signaler i celler. Vi har fundet ud af, at cyclin G1 kan regulere dette kredsløb og undersøger, hvordan cyclin G1 selv styres i celler. En vigtig faktor i regulering af p53 er et protein, der er nært beslægtet med Mdm2, nemlig MdmX. Mdm2 og MdmX kan forbinde sig selv og med hinanden. En sådan kompleks dannelse er påkrævet for E3-ligaseaktiviteten af ​​Mdm2. Vi bruger biokemiske og cellebaserede assays til at forstå, hvordan Mdm2 og MdmX sammen og separat regulerer p53 og hinanden.

Hvordan transmitterer celler signaler fra genotoksisk stress for at regulere p53 og dets homologer p63 og p73? Vores eksperimenter har fokuseret på kontrolpunktskinaser Chk1 og Chk2 og deres evne til at regulere p53 og p73. I nogle humane celler induceres p53 imidlertid i fravær af Chk1 eller Chk2, mens i andre synes Chk2 at være vigtig for p53-aktivering. Vi vil gerne identificere faktorer og kinaser, der regulerer p53, når Chk2 ikke er involveret. Vi studerer også de mekanismer, hvormed omsætningen af ​​forskellige p63-isoformer reguleres efter DNA-beskadigelse.

Hvilke roller spiller p63- og p73-generne, og hvordan reguleres deres proteinprodukter? Vi fandt ud af, at en delmængde af tumorafledte mutante former for p53 kan nedregulere de normalt aktive former for p63 og p73. Dette kan delvis forklare, hvorfor mutante former for p53 i nogle tilfælde ser ud til at tjene som pro-onkogene faktorer. Vi søger at afklare, hvornår og hvordan mutante p53 proteiner regulerer p63 / p73 proteiner, og om dette er vigtigt for tumorigenese. Vi er også i færd med at identificere cellulære proteiner, der interagerer specifikt med p63 og p73, og hvordan disse interaktioner påvirker deres funktioner.

Hvordan fremmer p53 apoptose? I nogle tumorceller fremmer p53 ikke apoptose, medmindre celler behandles med DNA-skadelige midler, og vi håber at bestemme den mekanisme, hvormed sådanne midler letter celledød medieret af p53. Vi har også undersøgt apoptose forårsaget af en transkriptionelt svækket mutant form af p53 og fundet, at der er signifikante forskelle såvel som ligheder sammenlignet med apoptose forårsaget af vildtype p53.

Endelig, med hensyn til den centrale rolle, som p53 spiller i human kræft, kan vi bruge oplysninger fra den grundlæggende forskning på dette protein til at udvikle p53-baseret kræftterapi? Søgningen efter svar på disse og andre spørgsmål er grundlaget for meget af det arbejde, der i øjeblikket foregår i vores laboratorium.

Publikationer siden 1992

MedLine-oversigt over Dr. Prives publikationer

Repræsentative publikationer:
  • Moon SH *, Huang CH *, Houlihan, SL *, Regunath K, Freed-Pastor WA, Morris IV, JP, Tschaharganeh DF, A, Kastenhuber ER, Barsotti, AM., Culp-Hill, R. Xue W., Ho , YJ., Baslan, T. Li, X., Mayle, A., de Stanchina., E., Zender L, Tong, DR., D'Alessandro, A., Lowe SW * og C Prives *. ( 2019) p53 Undertrykker Mevalonate Pathway til Mediation Tumor Suppression. Celle . 176 (3): 564-580.
  • Katz C, Low Calle, A., Choe, J., Laptenko O Joseph J S, Garofalo F, Zhu Y, Friedler A, Prives C (2018): Mdm2 nedbryder fortrinsvis dimerformer af vildtype og mutant p53. Gener & Dev . 32 (5-6): 430-447.
  • Lessel D *, Wu D *, Trujillo C, Ramezani T, Alwasiyah MK, Saha B, Hisama FM, Rading K, Goebel I, Schütz P, Speit G, Högel J, Thiele H, Nürnberg G, Nürnberg P, Hammerschmidt M, Katz C, Martin GM, Oshima J, Prives C * og C Kubisch * 2017. Dysfunktion af Mdm2 / p53 aksen er forbundet med for tidlig aldring. J. Clin. Investere. 127: 3598-3608.
  • Pfister, NT, Fomin, V., Regunath, K, Zhou, W., Silwal-Pandit, L., Zhou, JY,., Freed-Pastor, WA, Laptenko, O., Neo, SP, Bargonetti, J. , Hoque, M., Tian, ​​B., Gunaratne, J., Engebraaten, O., Manley, Jl Børresen-Dale, AL, Neilsen, P.M. og C. Prives. 2015 Mutant p53 samarbejder med SWI / SNF Chromatin Remodeling Complex for at regulere VEGFR2 i brystkræftceller. Genes Dev 29: 1298-315
  • Laptenko, O., Shiff, I., Freed-Pastor, W., Zupnik, A., Mattia, M., Freulich1, E., Shamir, I., Kadouri, N., Kahn, T., Manfredi, J., Simon, I. og C. Prives. 2015. P53 C-Terminus kontrollerer stedsspecifik DNA-binding og fremmer strukturelle ændringer inden for det centrale DNA-bindingsdomæne. Mol Cell . 57: 1034-1046.
  • Zhu Y, Regunath K, Jacq X, Prives C. 2013. Cisplatin forårsager celledød via TAB1 regulering af p53 / MDM2 / MDMX kredsløb. Genes Dev. 27: 1739-51.
  • Rokudai, S., Laptanko, O., Arnal, S. M., Taya., Y., Kitabayashi, I. og C. Prives. 2013. MOZ øger p53-acetylering og for tidlig ældning gennem dens komplekse dannelse med PML. Proc Natl Acad Sci U S A. 110 : 3895-3900.
  • Sanger, SR, Zhao, R, Barsotti, AM, Ouwehand, A, Fazollahi, M, Coutavas, E, Breuhahn, K, Neumann, O, Longerich, T, Pusterla, T, Powers, MA, Giles, KM, Leedman, PJ, Hess, J., Grunwald, D, Bussemaker, HJ, Singer, RH, Schirmacher, P og C. Prives. 2012 Nuklear porekomponent Nup98 er en potentiel tumorundertrykker og regulerer post-transkriptionel ekspression af udvalgte p53-målgener. Mol Cell 48: 799-810.
  • Freed-Pastor, WA., Mizuno, H., Zhao, X., Langerød, A., Moon, SH., Rodriguez- Barrueco, R., Barsotti, A., Chicas , A., Li, W., Polotskaia, A., Bissell, MJ., Osborne, TF., Tian, ​​B., Lowe, SW., Silva, JM., Børresen-Dale, AL., Levine, AJ., Bargonetti, J. og C. Prives . (2012) Mutant p53 forstyrrer mammary acinar morphogenesis via Mevalonate Pathway. Celle 244-58: 148.
  • Laptenko, O., Beckerman, R., Freulich, E. og C. Prives (2011) p53-binding til nukleosomer i p21-promotoren in vivo fører til tab af nukleosom og transkriptionel aktivering. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 10385-90: 108. Barssotti, A.M, C. Prives (2010) p53-medieret transkriptionel undertrykkelse: den manglende linc. Celle 358-60: 142.
  • Poyurovsky MV, Laptenko, O., Beckerman, R., Ahn, J., Lokshin, M., Hener-Katz, C., Mattia M., Zupnick, A., Friedle, A. og C. Prives (2010 ) Regulering af p53-Mdm2-komplekset via direkte tilknytning af p53 C-terminalen med det N-terminale domæne af Mdm2. Naturstruktur Molekylærbiologi 982-9: 8.
  • Barsotti, A. M. og C. Prives (2009) Pro-proliferativ FoxM1 er et mål for p53-medieret undertrykkelse Oncogene 4295-4305: 28.
  • Zhu, Y., Poyurovsky, M.V., Li, Y., Biderman, L., Stahl J., Jacq, X. og C. Prives (2009) Ribosomal Protein S7 er både en regulator og et substrat af MDM2. Mol. Celle 316-26: 35.
  • Li, Y., Peart, M.J. og Prives (2009) Stxbp4 regulerer DNp63-stabilitet ved undertrykkelse af RACK1-afhængig nedbrydning Mol. Celle. Biol 3953-63: 29.
  • Beckerman, R., Donner, A.J., Mattia, M., Peart, M.J., Manley J.L., Espinosa J.M. og C. Prives (2009) En rolle for Chk1 i blokering af transkriptionel forlængelse af p21 RNA under S-fase kontrolpunktet. Genes & Dev 1364-77 PMCID: PMC2701578: 11.
  • Vousden, K. og C. Prives (2009) Blindet af lyset: den voksende kompleksitet af p53. Celle 413-431: 137.
  • Li, H., Okamoto, K., Peart, M.J. og C. Prives. (2008) Lysin-uafhængig omsætning af cyclin G1 kan stabiliseres af B'a-underenheder af proteinphosphatase 2A. Mol Cell Biol PMCID: PMC2630686: 919-28.
  • Baptiste-Okoh, N. Barsotti, A.M. og C. Prives. (2008) En rolle for caspase 2 i processen med p53-medieret apoptose. Proc Natl Acad Sci. US 105: 1937-1942.
  • Kass, E. M., Ahn, J. Tanaka, T., Keezer S. og C. Prives. 2007 (2007) Checkpoint Kinase 2's stabilitet reguleres via phosphorylering ved Serine 456. J. Biol. Chem 282: 30311-21.
  • Tanaka, T., Ohkubo, S. og C Prives (2007) Nuklear eksportfaktor hCAS / CSE1L forbinder med kromatin og regulerer ekspression af selektive p53-målgener. Celle 130: 638-650.
  • Karni-Schmidt, O., Friedler, A., A. Zupnick, K.McKinney, M. Sheetz., A. Fersht og C. Prives (2007) Energiafhængig nukleolær lokalisering af p53 in vitro kræver to diskrete regioner inden for p53 carboxy terminus Oncogene 26: 3878-91.
  • Mattia M., Gottifredi V., McKinney, K. og C. Prives (2007) p53-afhængig p21 mRNA-forlængelse er svækket, når DNA-replikation stoppes. Mol. Celle. Biol 27: 1309-20.
  • Lokshin, M., Li, H., Gaiddon, C. og C. Prives (2007) p53 og p73 viser almindelige og tydelige krav til sekvensspecifik binding til DNA. Kerne. Acids Res. 35: 340-52.
  • Poyurovsky, M.V., Priest, C, Kentsis, A., Borden, K.L.B., Pan Z-Q., Pavletich, N. og C. Prives. (2007) Mdm2 RING domæne C-terminal er påkrævet til supramolekylær samling og ubiquitin ligaseaktivitet EMBO. J 26: 90-101.
  • Ohkubo, S., Taya, Y., Kitazato, K. og C. Prives (2006) Overskydende Mdm2 forringer selektivt p53-afhængig transkription og apoptose uden nedbrydning af p53. J. Biol Chem. 281: 16943-50.
  • Urist M., Tanaka T., Poyurovsky M V. og Prives C. (2004) p73 Induktion efter DNA-skader reguleres af Checkpoint Kinases, Chk1 og Chk2. Gen & Dev 18: 3041-3054.
  • McKinney K. M., Mattia M., Gottifedi V., Prives C. (2004) p53 Lineær diffusion langs DNA Kræver sin C-terminal. Molekylær celle 16: 413-424.
  • Baptiste N., Prives C. (2004) p53 i cytoplasma: et spørgsmål om overkill? Celle 116: 487-9.
  • Ahn J., Urist M., Prives C. (2003) Spørgsmål til kontrolpunkt kinase 2's rolle i p53 DNA-beskadigelsesresponset. J Biol Chem 278 (23): 20480-9. Artikel
  • Gaiddon C., Lokshin M., Gross I., Levasseur D., Taya Y., Loeffler JP., Prives C. (2003) Cyclinafhængige kinaser phosphorylat p73 ved Threonine 86 i en cellecyklusafhængig måde og negativt regulere p73 . J Biol Chem 278 (30): 27421-27431. Artikel
  • Poyurovsky M., Jacq X., Ma C., Karni-Schmidt O., Parker P J., Chalfie M., Manley JL og Prives C. (2003) Nukleotidbinding af Mdm2 RING-domænet letter ARF-uafhængig Mdm2 nukleolær lokalisering . Molekylær celle 12: 875-887.
  • Ahn J., Prives C. (2002) Checkpoint kinase 2 (Chk2) monomerer eller dimerer phosphorylerer Cdc25C efter DNA-beskadigelse uanset phosphorylering af threonin 68. J Biol Chem 277 (50): 48418-26. Artikel
  • McKinney K., Prives C. (2002) Effektiv specifik DNA-binding af p53 kræver både dets centrale og C-terminale domæner som afsløret i undersøgelser med gruppe 1-protein med høj mobilitet. Mol Cell Biol 22 (19): 6797-808. Artikel
  • Urist M., Prives C. (2002) p53 læner sig på sine søskende. Kræftcelle 1 (4): 311-3. Artikel
  • Okamoto K., Li H., Jensen MR., Zhang T., Taya Y., Thorgeirsson SS., Prives C. (2002) Cyclin G rekrutterer PP2A til dephosphorylat Mdm2. Mol Cell 9: 761-771. Artikel
  • Baptiste N, Friedlander P, Chen X, Prives C. (2002) Det prolinrige domæne af p53 kræves til samarbejde med antineoplastiske midler for at fremme apoptose af tumorceller. Oncogen 21 (1): 9-21. Artikel
  • Prives C, Manley J L. (2001) Hvorfor er p53 acetyleret? Celle 107 (7): 815-8. Artikel
  • Ahn J, Prives C. (2001) C-terminalen af ​​p53: jo mere du lærer jo mindre ved du. Nat Struct Biol 8 (9): 730-2. Artikel
  • Gottifredi V, Shieh S-Y, Taya Y og Prives C. (2001) P53 akkumuleres, men er funktionelt svækket, når DNA-synteser er blokeret. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98: 1036-1041.
  • Shieh S-Y, Ahn J, Tamai K, Taya Y og Prives C. (2000) De humane homologer af kontrolpunktskinaser Chk1 og Cds1 (Chk2) phosphorylerer p53 på flere DNA-beskadigelses-inducerbare steder. Gen & Dev 14: 289-300.
  • Di Como C J, Gaiddon C og Prives C. (1999) p73-funktion inhiberes af tumorafledte p53-mutanter i pattedyrceller. Mol Cell Biol 19: 1438-1499.
  • Jayaraman L, Murthy K G K, Curran T, Xanthoudakis S og Prives C. (1997) Identifikation af redox / reparationsprotein Ref-1 som en aktivator af p53. Gen & Dev 11: 558-570.
  • Shieh S-Y, Ikeda M, Taya Y og Prives C. (1997) DNA-beskadiget induceret phosphorylering af p53 lindrer inhibering med mdm2. Celle 91: 325-334.

Interessante Artikler

Redaktørens Valg

Institut for Rehabilitering og Regenerativ Medicin
Institut for Rehabilitering og Regenerativ Medicin
Hvad er whiplash? Piskesmæld er en skade i nakken forårsaget af, at nakken bøjes med magt fremad og derefter bagud, eller omvendt. Skaden, som er dårligt forstået, involverer normalt muskler, skiver, nerver og sener i nakken. Hvad forårsager whiplash? De fleste piskesmældskader er resultatet af en kollision, der inkluderer pludselig acceleration eller deceleration. Mange whiplash-skader opstår, når en person er involveret i en bageste bilkollision eller som et resultat af en sportsskade, især under kontaktsport.
Fra Hannover v. Tyskland (nr. 2)
Fra Hannover v. Tyskland (nr. 2)
Columbia Global Expression Freedom søger at fremme forståelsen af ​​de internationale og nationale normer og institutioner, der bedst beskytter den frie strøm af information og udtryk i et sammenkoblet globalt samfund med store fælles udfordringer at tackle. For at nå sin mission påtager Global Freedom of Expression forsknings- og politikprojekter, organiserer begivenheder og konferencer og deltager i og bidrager til globale debatter om beskyttelse af ytringsfrihed og information i det 21. århundrede.
Monsunen over Himalaya
Monsunen over Himalaya
Nedbør over Hindustan-sletten og langs den sydlige flanke af Himalaya er stærkt påvirket af monsuntruget, hvor monsunens lave og fordybninger bevæger sig vestpå over Himalaya. Nedbøren observeret over Nepal betragtes som fest på grund af disse forstyrrelser (Kraus, 1966; Nakajima et al., 1974). Det har imidlertid vist sig, at den sydvestlige monsuncirkulation over Indien igennem til det tibetanske plateau er tæt beslægtet med den kvasi-stabile termiske anticyklon over Tibet kaldet den tibetanske høje (Hasten
Epidemi, endemisk, pandemi: Hvad er forskellene?
Epidemi, endemisk, pandemi: Hvad er forskellene?
Den nye koronaviruspandemi er den perfekte model til forståelse af, hvad en pandemi er, og hvordan den påvirker livet globalt. Siden fremkomsten af ​​COVID-19 i 2020 er offentligheden blevet bombarderet med nyt sprog for at forstå virussen og den efterfølgende globale folkesundhedsreaktion. Denne artikel afdækker de faktorer, der udgør en pandemi, og hvordan den
Britisk romantisk poesi
Britisk romantisk poesi
Qin Gao
Qin Gao
Qin Gao er en førende autoritet inden for Kinas sociale velfærdssystem og den grundlæggende direktør for Columbia Universitys China Center for Social Policy,
Hvordan en børnepsykolog mentorerede Mr. Rogers
Hvordan en børnepsykolog mentorerede Mr. Rogers
New York Times kører en oversat retrospektiv på børnepsykolog og TC-alumna Margaret McFarland